Co wiemy o nowotworach

Czym jest nowotwór, jak powstaje oraz dlaczego każdy z nowotworów jest inny i wymaga spersonalizowanego podejścia?

Nowotwory złośliwe stanowią dzisiaj jedno z największych wyzwań dla systemów ochrony zdrowia. Po chorobach układu krążenia, to właśnie rak jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów w krajach należących do OECD (Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju). Mimo, że umieralność z powodu nowotworów złośliwych w naszym kraju maleje, to sam wskaźnik umieralności wciąż pozostaje jednym z najwyższych w krajach OECD. W Polsce obserwujemy też wzrost zachorowalności na raka, co może wynikać z poprawy dostępu do wczesnej diagnostyki. Nasza coraz większa wiedza o nowotworach i mechanizmach ich powstawania umożliwia rozwój pogłębionej diagnostyki i skutecznych terapii.¹

Czym jest więc nowotwór? To choroba genomu. Produkty genów, które uległy mutacjom (błędom w DNA) doprowadzają do wzrostu komórek nowotworowych. Oznacza to, że przyczyna powstania i sposób rozwoju nowotworu u każdego chorego mogą być zupełnie inne.

Obecne w naszym organizmie komórki ulegają nieustannym podziałom, stare zastępowane są przez nowe. U zdrowego człowieka zachowana jest równowaga pomiędzy podziałami i śmiercią komórek. Do zaburzeń tej równowagi mogą prowadzić nieprawidłowości w informacji genetycznej. Wówczas błędy w zapisie i odczycie komórkowego DNA skutkują unieśmiertelnianiem pewnej populacji komórek, które dzielą się bez ograniczeń i bez możliwości zahamowania tego procesu. W końcu nieograniczony podział komórek doprowadza do powstanie masy tkankowej – nowotworu, a gdy komórki tracą kontakt z podłożem, prowadzi to do tworzenia się przerzutów. Nieprawidłowe komórki nie mogą pełnić odpowiednich dla ich pochodzenia czynności. Ten skomplikowany i zazwyczaj zajmujący całe lata proces powstania ww. zmian określany jest mianem kancerogenezy (nowotworzenia).

Do kancerogenezy mogą prowadzić czynniki zewnętrzne, takie jak zakażenia wirusami, czy rakotwórcze substancje chemiczne oraz predyspozycje genetyczne. Składa się ona z trzech etapów: inicjacji, promocji i progresji. Na etapie inicjacji  powstaje pojedyncza mutacja w komórce, czyli błąd w kodzie genetycznym. Mutacja w DNA jest niejednorodna i może dotyczyć różnych genów. Jeśli to tylko możliwe, DNA zostaje naprawione, w przeciwnym przypadku komórka uruchamia cykl procesów prowadzących do jej śmierci. Zdarzają się jednak sytuacje, że zmieniony kod genetyczny pozostaje nierozpoznany. Jeśli niezauważona mutacja zaszła w obrębie genów odpowiedzialnych za cykl komórkowy, czy system naprawczy DNA może to prowadzić do powstania nowotworu. Zależne jest to od kolejnego etapu, jakim jest promocja. W czasie jego trwania następuje zwiększenie tempa zmian w komórce, pogorszenia jej funkcji i niestabilności genomu. Białka komórki przestają spełniać właściwe funkcje i dochodzi do dalszych niekontrolowanych mutacji. Powstaje populacja nowych komórek, a genom, czyli cały garnitur genów danej osoby, staje się niestabilny. Powstała zmiana jest jeszcze niegroźna, ale niezauważona przechodzi w etap progresji i dochodzi do jej zezłośliwienia. Rosnący guz zaczyna wówczas wytwarzać substancje, przyczyniające się do wzrostu naczyń krwionośnych w jego obrębie, zaopatrujących go w tlen i substancje odżywcze. Nieustające mutacje prowadzą do powstania coraz to nowych rodzajów komórek, a w procesie selekcji wybierane są te, które mają największą zdolność do przeżycia. Po czasie odrywają się od swojego podłoża, zaczynają naciekać tkanki położone w ich otoczeniu, aby zaatakować odległe narządy.²

Nowotwór jest więc grupą różnych chorób o wyjątkowej charakterystyce i cechach genetycznych, a nie zaś schorzeniem jedynie narządu, którego dotyka, np. rak płuca, czy piersi. Tak jak osoby dotknięte chorobą nowotworową różnią się od siebie, tak też każdy nowotwór jest inny. Dziś wiemy, że nie tylko lokalizacja guza, lecz również obecność mutacji genowych sprawia, że wdrożenie konkretnego leku może być bardziej skuteczne, dlatego nowoczesne leczenie nowotworów opiera się na terapiach celowanych i immunoterapiach. W przypadku rozpoznania choroby wraz z uwzględnieniem profilu molekularnego nowotworu istnieje możliwość kwalifikacji pacjenta do leczenia celowanego lub immunoterapii. Niezbędnym warunkiem powodzenia tego spersonalizowanego leczenia jest więc diagnostyka molekularna, czyli wnikliwa ocena genetyczna komórek nowotworu pacjenta i określenie przewidywanej podatności na konkretne terapie.

Nowotwory znane były już w czasach starożytności. W V w p.n.e. pisał o nich ojciec medycyny – Hipokrates, określając guzy w piersiach mianem „karkinoma”. W miarę rozwoju medycyny i dokładnemu poznaniu budowy ludzkiego ciała, o nowotworach wiemy zdecydowanie więcej i skuteczniej potrafimy je rozpoznać oraz leczyć.

Możliwości diagnostyczne – ewolucja diagnostyki molekularnej

Do niedawna lekarze przy wyborze metody leczenia kierowali się przede wszystkim miejscem powstania nowotworu oraz stopniem jego zaawansowania. Stosowano uniwersalne schematy leczenia, które mogły był ogólnie skuteczne u pacjentów z podobnym rozpoznaniem nowotworu, ale nie przynosiły jednakowych korzyści u wszystkich chorych. Dopiero nowe możliwości diagnostyczne (techniki biologii molekularnej) pozwoliły lepiej zrozumieć skomplikowane procesy prowadzące do powstania i rozwoju nowotworów oraz odkryć obecność mutacji genowych. Zaobserwowano istotne odmienności genetyczne i molekularne występujące w komórkach nowotworowych (nawet tych zlokalizowanych w tym samym narządzie) oraz to, że mają one istotny wpływ na przebieg choroby i podatność na dany lek. Przełomowe odkrycie doprowadziło do rozwoju terapii ukierunkowanych molekularnie, zwanych też leczeniem celowanym lub spersonalizowanym. Dotychczas dopuszczono do praktyki klinicznej ponad dwieście celowanych terapii przeciwnowotworowych, a każdego roku liczba ta wzrasta. Pierwszym krokiem do ich zastosowania jest diagnostyka molekularna.

Obecnie pacjent może być zakwalifikowany do terapii celowanych oraz immunoterapii w przypadku rozpoznania choroby wraz z uwzględnieniem profilu molekularnego nowotworu, zwanego też profilem genomowym. Możliwości takie stwarza diagnostyka molekularna, czyli wnikliwa ocena genetyczna komórek nowotworu pacjenta i określenie przewidywanej podatności na konkretne leczenie. Analizie poddawany jest fragment materiału genetycznego, czyli krótkie fragmenty kwasów nukleinowych pochodzących z organizmu pacjenta. Szczególnym rodzajem diagnostyki molekularnej jest kompleksowe profilowanie genomowe, przedstawiające pełny obraz genetyczny guza, a więc dokładne dane, jakie zmiany mogą kierować jego rozwojem u danego pacjenta, a co za tym idzie wskazywać lekarzowi informację jaka terapia będzie dla danego pacjenta najlepiej dopasowana i optymalna (skuteczna). Za sprawą jednego badania możemy wykryć wszystkie cztery główne klasy zmian genomowych oraz biomarkery, oszczędzić czas na kolejne testy i szybciej wdrożyć najskuteczniejsze z dostępnych leczenie. To rewolucja w podejściu do leczenia onkologicznego i szansa dla wielu pacjentów na pokonanie raka. Diagnostyka molekularna oraz innowacyjne terapie celowane na naszych oczach zmieniają oblicze współczesnej medycyny.

Możliwości terapeutyczne w leczeniu nowotworów – krótki przegląd terapii standardowych i terapii celowanych oraz ich odmiennego sposobu działania

Dostępne metody leczenia nowotworów złośliwych dzielą się na te działające miejscowo – bezpośrednio na guza (chirurgia i radioterapia) oraz te działające systemowo, na cały organizm poprzez podanie leków ogólnoustrojowo (chemioterapia, hormonoterapia, immunoterapia, leczenie celowane).

Innym ważnym podziałem jest też ten na terapie standardowe oraz celowane (spersonalizowane). Historia badań nad terapiami celowanymi w onkologii jest stosunkowo krótka – sięga ostatnich 20 lat. Terapie celowane działają w sposób wybiórczy na białka sygnałowe komórek nowotworowych, dzięki czemu dochodzi do upośledzenia ich funkcji życiowych. Projektowane leki najczęściej blokują receptory komórkowe, odpowiedzialne za przekazanie sygnału do aktywacji i podziału komórki nowotworowej, doprowadzając do jej programowanej śmierci. Druga grupa leków celowanych oddziałuje z białkami sterującymi powstawanie naczyń w obrębie guza, aby przeszkodzić w zaopatrywaniu go w tlen i substancje odżywcze.³ Należąca do terapii standardowych chemioterapia wykorzystuje cytostatyki – związki chemiczne hamujące i zaburzające proces podziałów komórkowych, aby w efekcie doprowadzić do śmierci szybko dzielących się komórek nowotworowych. Niestety w tym samym czasie cytostatyki mogą oddziaływać negatywnie na inne zdrowe i szybko dzielące się komórki, np. włosów, szpiku kostnego, przewodu pokarmowego. Z tego powodu w odróżnieniu od terapii celowanych powodują wiele efektów ubocznych leczenia. Oprócz znaczącego ograniczenia skutków ubocznych i poprawy komfortu pacjenta, największą zaletą zastosowania terapii celowanych jest możliwość indywidualnego doboru terapii dla poszczególnych chorych, tak aby odnieśli oni maksymalną korzyść z zastosowanego leczenia. Wszystko za sprawą uwzględnienia genetycznej predyspozycji komórek nowotworowych na działanie leku.

Innym innowacyjnym i odgrywającym coraz istotniejszą rolę podejściem do leczenia nowotworów złośliwych są immunoterapie, które aktywizują układ odpornościowy pacjenta do zwalczania komórek rakowych. Rozwijający się nowotwór złośliwy potrafi skutecznie oszukać układ immunologiczny, aby ten nie traktował komórek nowotworowych jako niebezpiecznych. Leki najnowszej generacji pozbawiają go tej zdolności i sprawiają, że układ immunologiczny zaczyna sam zwalczać komórki nowotworowe. Immunoterapie mają udowodnioną skuteczność oraz są mniej toksyczne i generują mniej skutków ubocznych od klasycznej chemioterapii. Pierwszy lek immunokompetentny zarejestrowano w 2011 r.

Oczywiście wybór metody leczenia dokonywany jest indywidualnie w stosunku do danego pacjenta. Nie istnieje jedna, idealna metoda, która byłaby skuteczna dla każdego chorego. Nowe strategie leczenia, jakimi są terapie celowane i immunoterapie znacząco poszerzają wachlarz możliwości terapeutycznych i umożliwiają lepsze dopasowanie skutecznej terapii dla danego pacjenta, maksymalizując pozytywną odpowiedź jego organizmu na zastosowane leczenie. Praktyka kliniczna przesuwa się w kierunku onkologii precyzyjnej, gdzie badania molekularne umożliwiają dopasowanie spersonalizowanego leczenia do unikatowego profilu genomowego nowotworu pacjenta. Już teraz 25% wszystkich nowych leków zatwierdzonych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (US Food and Drug Administration – FDA) to leki medycyny personalizowanej.⁴